Main Villain: Dr. Otto Octavius Dua tahun telah berlalu sejak Peter Parker menjadi sosok superhero Spider-Man dan keadaan malah tidak terlalu baik. Dirinya tidak bisa memiliki pekerjaan tetap. Bahkan hubungannya dengan orang-orang terdekatnya pun juga renggang, termasuk dengan sahabatnya, Harry. Ternyata, itu semua dapat mempengaruhi kekuatan di dalam dirinya. Terlebih lagi Harry yang kehilangan ayahnya, Green Goblin, akibat dibunuh oleh Spider-Man, masih menyimpan dendam kepada superhero tersebut. Harry telah menggantikan posisi ayahnya untuk memimpin perusahaan Oscorp yang sekaligus menjadi sponsor tetap dari proyek fusi oleh ilmuwan nuklir bernama Dr. Otto Octavius. Sayangnya, pada percobaan proyek fusi tersebut ternyata gagal dan menelan korban, salah satunya adalah istri Dr. Otto Octavius itu sendiri. Hal tersebut menjadikannya sosok villain dengan kekuatan mekanik di tangannya. Akibat kekuatannya semakin melemah, Peter pun memutuskan untuk “berhenti” menjadi Spider-Man. Di waktu yang sama, Harry malah “menyewa” Dr. Octavius yang sudah menjadi sosok jahat untuk membawa Spider-Man kepadanya dengan imbalan tritium isotop. Semua itu dilakukan Harry untuk membalaskan dendam ayahnya. Harry memang belum tahu jika sosok di balik Spider-Man adalah Peter, sahabatnya semasa sekolah.