Main Villain: The Lizard. Dalam versi ini, tokoh utama tetap Peter Parker (hanya saja berganti aktor pemerannya menjadi Andrew Garfield), menemukan fakta bahwa ayahnya pernah mendokumentasikan diri tengah bekerja sama dengan Dr. Connors di Oscorp. Peter pun pergi menuju Oscorp dan menyelinap masuk, tetapi dirinya justru digigit oleh laba-laba hasil rekayasa genetika. Di hari selanjutnya, dirinya pun berubah dan memiliki kemampuan khusus. Sementara itu, Dr. Connors yang tengah mengerjakan serum regenerasi berdasarkan DNA hewan kadal, malah menyuntikan serum tersebut ke tubuhnya sendiri. Alhasil, Dr. Connors pun menjadi monster The Lizard. The Lizard mulai menyerang kota dan Peter pun datang dalam rupa Spider-Man untuk mengalahkan monster tersebut.